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什么是阿尔茨海默病?为什么我们不能开发出有效的治疗方法?

时间:2022-12-21 18:17:02 来源:

超过 600 万美国人患有阿尔茨海默病。我们大多数人都认识一些人,他们的生活被这种疾病改变了。然而,目前仍然没有有效的治疗方法。

加州大学伯克利分校

12月19日消息

加州大学伯克利分校(UC Berkeley)神经科学和公共卫生教授、医学博士 William Jagust 一直在研究随着年龄增长而发生的大脑变化,以及失智和阿尔茨海默病的原因,阿尔茨海默病(AD)是失智最常见的原因。患有 AD 的人逐渐失去认知能力。

Jagust 说:“据估计,85 岁以上的人中有三分之一患有阿尔茨海默病。与年龄相关的患病率在 60 - 80 岁之间急剧上升。"

二十多年来,Jagust 博士的研究为卫生机构和医疗专业人员提供了很多关于 AD 生物学原因的知识。他对淀粉样蛋白斑块在大脑中积聚的原因和时间的研究显示了蛋白质(包括 β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白)如何相互作用使 tau 蛋白恶性化,从而促使 AD 的发病。Jagust 的研究链接[1]可以在这里找到。

Jagust 研究 tau 蛋白的异常聚集以及与 β-淀粉样蛋白的相互作用如何在大脑中形成斑块[2],从而导致细胞功能的中断。Jagust 说:“这种淀粉样蛋白与 tau 蛋白的相互作用方式尚不清楚,但当淀粉样蛋白沉积时,Tau 蛋白似乎对脑细胞有害。”

研究于2017年9月25日发表在《NeuroImage: Clinical》(最新影响因子:4.891)杂志上

Jagust 说:“当一个人超过 70 岁时,很可能有人的大脑内侧颞叶中有 tau 蛋白。”

Jagust 说:“与 AD 相关的最重要的因素是遗传。”一些基因突变增加了 β-淀粉样蛋白的量,为 AD 的“淀粉样假说”提供了证据。也就是说,淀粉样蛋白的积累是疾病后续发展的触发因素。

除了遗传,与 AD 相关的其他危险因素包括年龄、共病(如糖尿病、心血管疾病和其他血管危险因素,如高血压和肥胖)、抑郁、头部损伤和睡眠障碍。另一方面,身体活动、认知参与、地中海式饮食、教育和较高的社会经济地位与较低的 AD 发病风险相关。

通过多模态成像和其他认知神经科学方法,Jagust 的研究考察了人一生中的活动如何影响神经功能。使用 PiB(一种常用于 AD 研究的放射性示踪剂)进行 PET 扫描可以使 Jagust 等研究人员观察到 β-淀粉样蛋白斑块以及它们随时间的变化情况。这些 PET 扫描使得 Jagust 的实验室能够展示淀粉样蛋白和 tau 蛋白是如何破坏大脑功能和结构的。

“我的实验室研究了与大脑淀粉样蛋白相关的终身认知活动。低水平的认知活动与大脑中较高水平的淀粉样蛋白有关,这意味着更大的可能性发展为阿尔茨海默病,” Jagust 说。在另一项研究[3]中,“早年认知丰富(如玩游戏、逛博物馆)的人更少患阿尔茨海默病。”

研究于2014年6月18日发表在《Journal of Neuroscience》(最新影响因子:4.433)杂志上

研究提示,即使在健康老年人群中,β-淀粉样蛋白也可驱动恶性化 tau 蛋白。随后,Tau 蛋白预示了 AD 患者的脑萎缩(恶化),还预示了随着时间的推移,大脑萎缩的速度。

治疗阿尔茨海默病的药物在降低 β-淀粉样蛋白方面取得了更好的效果。然而,仍然存在一些问题。去年《纽约时报》(New York Times)发表了一篇关于阿尔茨海默病药物 Aducanumab 的评论文章[4],指出尽管该药物在减缓阿尔茨海默病进展方面效果欠佳,但 FDA 却急于将其推向市场。

11 月下旬,一种降低淀粉样蛋白的药物 Lecanemab 的一项重要临床试验被证明可改善 AD 患者的认知能力和日常功能[5]。Jagust 说:“我们希望这可能是治疗新时代的开始。”然而,另一种降低淀粉样蛋白的药物 Gantenarumab 未能改善患者的认知状态。“阿尔茨海默病可能比淀粉样蛋白复杂得多,” Jagust 说,“所以我们可能需要其他的方法。”

研究于2022年11月29日发表在《The New England Journal of Medicine》(最新影响因子:176.079)杂志上

Jagust 说:“我们仍然不明白是什么让一个人在 AD 的病理反应中更脆弱或更有弹性。”

尽管研究人员仍在努力了解 AD 的潜在原因,Jagust 认为答案在于 tau 蛋白。“我认为阿尔茨海默病实际上可能始于我们随着年龄的增长而获得的内侧颞叶 tau 蛋白。对大多数人来说,这似乎没有显著的后果,” Jagust 说。但有些人会产生 β-淀粉样蛋白。“以某种方式,β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白之间的相互作用使 tau 蛋白恶性化,并导致其在大脑中扩散。然后它会影响记忆、判断和计划,这就是 AD 的开始。”

创立于1868年的加州大学伯克利分校

参考文献

Source:University of California, Berkeley

What is Alzheimer’s disease and why can’t we develop effective treatments?

References:

[1]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=jagust%20william

[2]. Iaccarino L, Tammewar G, Ayakta N, Baker SL, Bejanin A, Boxer AL, Gorno-Tempini ML, Janabi M, Kramer JH, Lazaris A, Lockhart SN, Miller BL, Miller ZA, O'Neil JP, Ossenkoppele R, Rosen HJ, Schonhaut DR, Jagust WJ, Rabinovici GD. Local and distant relationships between amyloid, tau and neurodegeneration in Alzheimer's Disease. Neuroimage Clin. 2017 Sep 25;17:452-464. doi: 10.1016/j.nicl.2017.09.016. PMID: 29159058; PMCID: PMC5684433.

[3]. Wirth M, Villeneuve S, La Joie R, Marks SM, Jagust WJ. Gene-environment interactions: lifetime cognitive activity, APOE genotype, and β-amyloid burden. J Neurosci. 2014 Jun 18;34(25):8612-7. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4612-13.2014. PMID: 24948815; PMCID: PMC4061397.

[4].https://www.nytimes.com/2021/05/28/opinion/alzheimer-treatment-FDA-aducanumab.html

[5]. van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, Kanekiyo M, Li D, Reyderman L, Cohen S, Froelich L, Katayama S, Sabbagh M, Vellas B, Watson D, Dhadda S, Irizarry M, Kramer LD, Iwatsubo T. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2022 Nov 29. doi: 10.1056/NEJMoa2212948. Epub ahead of print. PMID: 36449413.

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