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成长的密码,什么在决定Biotech崛起的进程?

时间:2023-02-26 12:17:07 来源:

几乎所有的中国biotech都是因为梦想而诞生。

在biopharma、bigpharma的感召下,国内创新药千帆竞发,一批批biotech也正努力爬上高处。这里面,未来也会诞生big pharma。

但不是所有的biotech都有机会,翻越研发、临床、生产、销售一座座大山,与big pharma顶峰相会,还有不少biotech很可能出师未捷身先死,被临床绊住跃迁的步伐。

Biotech的成长之路必然困难重重。如果看看美国过去几十年的历史,你会发现,biotech真的很难,能将企业一直经营下去的,实属意外。

这是一个勇敢者的游戏。尤其在当下市场环境,未完成商业化能力建设,收入不能支撑投入的biotech,还能否从市场获得持续的资本供给,是转型中的biotech需要直面的挑战。

如何在创新药世界找到自己的立足点,自己的优势及定位到底是什么,是所有biotech需要思考清楚的问题。

/ 01 /一款产品两种结果

传奇生物,似乎就在临床研发阶段遇到了“阻力”。

作为传奇生物的拳头产品,BCMA CAR-T细胞疗法cilta-cel一直备受期待。不过,这款产品在中国和海外,却交上了两份不一样的答卷,无论是临床效果还是安全性,海外的数据均要强于国内。

具体来看,在美国和日本,强生/传奇生物开展了一项名为CARTITUDE-1的Ib/II期注册临床研究,用于评估cilta-cel治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者的安全性和有效性。

在这项临床试验中,中位随访12.4个月后,患者的客观缓解率高达97%,67%患者达到严格意义的完全缓解,18个月OS率分别为79%和81%。

数据一出,举座皆惊。要知道,百时美施贵宝同靶点产品Abecma的客观缓解率73%,严格完全缓解率仅33%。

当相同的临床试验在中国开展时,事情却发生了变化。国内临床试验结果没有海外结果一般炸裂。

在名为CARTIFAN-1的研究中,除了在中国进行临床实验未要求患者接受过抗CD38抗体治疗,其他患者基线特征与海外临床CARTIFUDE-1基本相当。

2022年10月,JCO杂志发表了该项研究的初步分析结果,中位随访18个月后,患者客观缓解率为89.6%,18个月PFS和OS率分别为66.8%和78.7%。虽然89.6%的客观缓解率仍然优秀,但和CARTITUDE-1相比,则仍有些差距。

更重要的是,在中国开展的这项临床试验中,患者的不良事件发生率和死亡率都更高。

在CARTIFAN-1试验中患者因为治疗相关原因死亡率达16.7%,而在美国临床试验中患者死亡率仅为6.2%;在中国试验中3/4级的细胞因子释放综合征为35%,美国试验仅为4%;中国试验感染发生率达到85%,在美国则为58%。

尽管这样的数据差异不会影响其申报上市,1月12日,传奇生物的西达基奥仑赛上市申请拟纳入优先审评。但一款产品两种结果,暴露出传奇生物作为biotech在临床端的短板。

/ 02 /能力不同带来的差异

一个不争的事实是,biotech和big pharma“能力悬殊”。简单来说,就是“我有xx方面的优势,你没有”。其中,比较核心的包括研发、销售、临床研发经验、人脉(如与监管、PI的关系、项目源)、资金等等。

传奇生物一款产品两种结果的原因,也在于此。

中国和海外进行的两项试验主导人并不相同,国内临床由传奇生物主导,海外临床则由其合作伙伴强生主导。不同的主导人有着不同的临床试验全流程管理能力,也造就了两个不同结果的临床试验。

成长的密码,什么在决定Biotech崛起的进程?

这不难理解。对于CAR-T细胞疗法来说,治疗过程中的全流程管理至关重要。

一方面,CAR-T副作用较多。

百亿T细胞输入到人体内,为患者带来极佳效果的同时,也带来了免疫介导毒性,细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)等诸多副作用。这些副作用,一旦严重都可能危及患者生命。好在,只要临床发现及时、尽早干预,这些副作用都还是可逆的。

另一方面,CAR-T疗法对患者影响时间较久。

CAR-T细胞在体内的扩增与起效是长时间进行的,即便在CAR-T输注完成后的过程,患者身体状况仍持续处于相对脆弱的状态。

可以说,全流程管理是能够影响CAR-T治疗效果的。所以,在CAR-T临床试验中,对患者副反应全程监测、识别、早期用药干预调控及后续长期复查随访,至关重要。

而cilta-cel疗法在中外临床试验中表现出的安全性差异,也吸引了美国阿肯色大学医学博士Samer Al Hadid的注意。

他在《欧洲癌症杂志》上发表的一篇文章,对CARTIFAN-1临床试验中出现的患者死亡原因进行了分析。在Samer Al Hadid看来,CARTIFAN-1临床试验中患者的死亡一定程度上与全流程管理不到位有关。

具体而言,在中国进行的试验中,有2例与血小板减少症直接相关的死亡病例。按理来说,血小板减少是可以通过及时监测并输注血小板解决的;并且对于CAR-T治疗后的长期管理中,也包括必要时的输血治疗这一措施。

也就是说,患者可能需要输血的情况是一开始就需要考虑到的。

但这两名患者,都没能成功输注血小板,其中一名患者的死亡还是在输入cilta-cel后10天内发生的。根据临床协议,在cilta-cel输注后患者至少要住院两周。那么,为什么在住院期间还会出现患者无法输注血小板的情况?原因不得而知。

反观在美国进行的临床试验中,所有患者都有一套标准的不良反应预防、监测、以及管理方法执行。在海外临床试验患者中,并没有因血小板减少而出现死亡的情况。

当然,传奇生物的全流程管理能力也只是影响临床结果的因素之一,中国与海外医疗环境差异、可用的支持性治疗措施差异等因素,也都会影响到临床试验的结果。

但不可否认,在临床试验能力上,biotech和big pharma之间有不小的差距。没有强生的支持,或许传奇生物CAR-T的传奇也很难在海外上演。

就像如果没有财大气粗的辉瑞,BioNTech的新冠疫苗也不会率先上市,名声大噪。

除了钱,辉瑞解决了生产工艺上许多核心问题,把生产流程从最初的120天压缩到30天。并且,辉瑞在国际临床试验开展、上市报批和市场营销方面的经验,是biotech们难以望其项背的。

/ 03 /衡量biotech的另一个维度

对于biotech的考量,研发能力固然关键。是否拥有研发BIC,甚至FIC的能力,必然是值得考虑的一个因素。

但从创新药整体研发周期来说,研发只是环节之一,其后还涉及临床推进以及后续的商业化,甚至是国际化。任何一个环节拖沓,都足以改变一款药、甚至一家公司的预期。

具体到临床环节,不同的药企,临床推进能力会不尽相同。毕竟,临床推进的速度和效率,与临床团队人员构成、经验息息相关。

小到临床试验开展中的具体细节,比如如何筛选入组患者、如何对患者进行全流程管理等,大到整个临床试验方案的设计、推进,不同的临床团队,所具备的专业素养、管理能力和资源调动能力都不尽相同,反过来就会影响临床推进的速度和效率。这一点,在过去的国产PD-1研发竞赛上,已经体现的淋漓尽致。

Biotech在临床端的能力短板,也并未传奇生物一家的问题。

今年1月5日,康乃德公布IL-4Rα抗体CBP-201的II期临床详细数据:CBP-201各治疗组的各项有效性终点,都比不过赛诺菲的度普利尤单抗。CBP-201的预期,由me better变成了me worse。

康乃德给出的解释是,公司临床入组患者的特应性皮炎基线疾病严重程度,明显低于度普利尤单抗的SOLO1、SOLO2临床试验。这导致该IIb期试验在各个治疗组中观察到的EASI评分与基线的变化百分比,都较既往的IL-4Rα抗体3期特应性皮炎研究的结果更低。

简单来说,康乃德认为是临床设计而非抗体本身影响试验结果。

再比如,由于临床节奏拖沓,导致泽璟制药的核心产品多纳非尼还未上市,竞品索拉非尼仿制药已经登场,同类产品蓝海市场变红海,甚至最前线的PD-(L)1+抗血管疗法也已经获批,大有取代索拉非尼的势头。

如果涉及到出海,海外临床试验的风险把控和质量管理,对biotech的挑战更大。此前,FDA拒绝万春医药普纳布林上市,要求补充进行额外Ⅲ期临床证明获益;开拓药业新冠口服药III期临床试验中期数据不理想,向包括FDA在内的监管机构寻求同意以修改临床试验方案。

以上种种失利,都暴露出biotech在临床层面的不足。对于它们来说,提升临床能力是证明自己的重要一步,比如强化信息资源的获取和决策参考,再比如提高临床研究相关的人才和资源投入,并对可能出现的各种情况提前做好预案、管理。

/ 04 /没有偶然,更无侥幸

从强生和传奇生物二者对于临床试验的掌控力,以及其他biotech在临床端踩的坑,我们不难发现,biotech和bigpharma之间的能力差距。

这还只是临床,到了后期商业化层面,没有big pharma那样广泛的资源,biotech也难以放量。

管线做到上市,等同于有理想的销售额?答案,显然是否定的。医院资源、进院能力、销售人数和覆盖力度上,都是大药厂们常年累月积累的结果,这注定是biotech难以企及的。

当然,与bigpharma相比,biotech也有其独特优势。

简单来说,biotech小巧的体量决定了其在药物研发方面的灵活性。假如当前临床实验失败,可以马上舍弃这一款产品,开始新产品的研发,其试错的成本要比big pharma低太多。

同时由于视野的不同,biotech往往会避开热门靶点,发现一些并不为大药企所注意的小众区域,并获得一些令人惊艳的效果。因此新的药物和技术也更可能诞生于biotech。

尽管并不是所有biotech都需要与big pharma合作,很多biotech也未必入得了big pharma的法眼,但有数据表明,与big pharma有紧密关系的biotech,总成功率可以从18%提升至37%。并且,big pharma越早参与临床研发,产品的成功率越高。

参考美国,生物制药产业也早已形成了明确的分工合作,biotech主要负责研发,big pharma则依靠买买买,推进后端临床和商业化。

这种分工,就像单细胞向多细胞生物进化的过程。虽然大家都有相同的目标,那就是生存和繁荣,但各自只负责自己最在行的部分,进而提高整体运作效率,创造更多价值。

回到国内来看,biotech到底是靠自己,搏一个成为biopharma的机会,还是选择抱大腿,在大药企庇佑下安心做研发呢?

传奇生物的选择显然是后者。不过,过去更多的biotech选择前者。

因为在信达生物、百济神州bioPharma进阶的故事激励下,大多数国内biotech的梦想都是成为biopharma,最终跃迁为bigpharma。

但不要忘了,信达、百济们的成功,是在政策支持、资本追捧,以及赶上了百年难遇的靶点PD-1的背景之下。

如今,biotech想要在重复这一路径几乎再无可能。Biotech是时候回归现实,重新去思考自己的优势及定位,以及如何在竞争激烈的创新药研发竞赛中,找到立足之地。

关于这一点,没有偶然,更无侥幸。

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