聊一聊自免靶点：IL-17和Th17细胞

前言

自近30年前发现以来，IL－17已成为保护宿主免受粘膜感染的关键细胞因子，同时也是多种自身免疫和炎症疾病的主要致病细胞因子和药物靶点。IL－17家族包括六个成员（IL－17A至IL－17F），它们通过IL－17受体（IL－17Ra至IL－17 Re）介导其生物学功能。

最初，人们发现分泌IL－17的CD4＋T细胞（Th17）细胞是这种细胞因子的主要来源。现在我们知道，CD8＋T细胞、γδT细胞、先天性淋巴细胞（ILC）、自然杀伤（NK）细胞、不变NK T细胞、粘膜相关不变T细胞、肥大细胞和潘氏细胞也可以是IL－17的来源。T细胞受体（TCR）激活是CD4＋和CD8＋T细胞产生IL－17的关键，而先天免疫细胞产生IL－17主要由炎性细胞因子驱动，尤其是IL－1β和IL－23。

它们通过促进中性粒细胞募集、抗菌肽产生和增强屏障功能，介导抗真菌和细菌的保护性免疫。IL－17驱动的炎症通常由调节性T细胞和抗炎细胞因子IL－10、TGF－β和IL－35调控。然而，如果失调，IL－17反应可促进感染或自身免疫的免疫病理学。此外，IL－17还参与了许多其他炎症性疾病的发病机制，包括心血管和神经系统疾病。因此，IL－17途径现在是许多自身免疫性和慢性炎症性疾病的关键药物靶点。

Th17细胞的可塑性

Th17细胞在体内的细胞因子产生中显示出一定的可塑性，可以从主要产生IL－17转变为主要产生IFN－γ，从而类似于TH1细胞。Th17细胞的可塑性受T细胞极化细胞因子和炎性组织环境的影响。例如，在EAE小鼠模型中，随着疾病的发展，脊髓中的TH17细胞分泌的IL－17减少，而IFN－γ、粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（GM－CSF）和TNF增加。相反，在急性皮肤白色念珠菌感染中，TH17细胞停止分泌IL－17，但也没有转化为分泌IFN－γ。

此外，有新的证据表明，细胞代谢可以影响Th17细胞的可塑性。在肠道感染模型中，研究表明，分段丝状菌（SFB）诱导TH17细胞主要分泌IL－17A和IL－22，Th17细胞主要使用氧化磷酸化。相反，在感染鼠柠檬酸杆菌期间诱导的Th17细胞利用高度的糖酵解，这时表现为多种促炎细胞因子的产生。

Th17细胞也能分泌IL－10，而这种调节型Th17细胞不能促进EAE模型中的自身免疫炎症，这与分泌IL－1β和IL－23的Th17细胞群形成对比。对人类Th17细胞的研究表明，由白色念珠菌在皮肤中诱导的Th17细胞分泌IL－17和IFN－γ，但不分泌IL－10，而由金黄色葡萄球菌在皮肤中诱发的Th17细胞分泌IL－17和IL－10。这表明病原体的性质或针对病原体的先天免疫反应可以决定Th17反应的性质。总的来说，Th17细胞群的这种可塑性可以使细胞在大多数情况下控制感染，避免过度炎症或自身免疫疾病的发展。

IL－17在感染免疫中的作用

真菌感染

从对IL－17多态性研究和基因敲除小鼠的实验中有令人信服的证据表明，IL－17分泌细胞在念珠菌和其他真菌病原体的保护性免疫中起着核心作用。

对小鼠模型的研究表明，缺乏IL－17或其受体的小鼠更容易感染真菌。IL－17RA缺乏的人和小鼠对口咽念珠菌病（OPC）高度敏感，并降低了CXC趋化因子水平，损害了中性粒细胞向口腔粘膜的募集。

虽然TH17细胞是真菌感染中IL－17的主要来源，但NK细胞和ILCs也是真菌感染免疫中IL－17A和IL－17F的重要来源。IL－17还可以调节保护性TH1细胞反应并增强真菌感染的免疫病理学。在致密隐球菌感染的小鼠模型中，γδT细胞早期分泌IL－17抑制了真菌清除所需的保护性TH1细胞反应，并促进中性粒细胞相关炎症。

这些发现表明，IL－17介导的嗜中性粒细胞募集和激活，在许多真菌感染中发挥关键保护作用，同时也可能促进感染相关免疫病理学。总之，IL－17显然是抗真菌免疫中的关键保护性细胞因子，但在某些情况下，如果调控不当，这些细胞因子也可以在真菌感染期间介导病理。

细菌感染

在细菌感染方面，IL－17除了通过诱导趋化因子的产生促进中性粒细胞的间接募集外，还可以直接激活中性粒细胞和巨噬细胞的细菌杀伤作用。在小鼠百日咳杆菌感染中，IL－17通过募集具有高NETosis活性的中性粒细胞和诱导AMP产生，在清除鼻粘膜的原发性和继发性感染中发挥关键作用。

此外，TH17细胞也可能具有更直接的抗菌活性。针对皮肤共生细菌－痤疮角质杆菌的TH17细胞克隆分泌细胞外陷阱，捕捉细菌并通过分泌的抗菌蛋白杀死它们。TH17细胞的抗菌功能也可能通过其产生IL－26介导，IL－26通过膜穿孔杀死细胞外细菌。

除了其保护作用外，IL－17也可能促进对细菌感染的有害炎症反应。在脓毒症小鼠模型中，IL－17与脆弱类杆菌攻击后的脓肿形成相关，用抗IL－17单克隆抗体治疗可防止脓肿形成。

病毒感染

抗原特异性Th17细胞或IL－17＋CD8＋T细胞在人类感染各种病毒期间被诱导，然而，IL－17在病毒免疫中的作用仍不清楚。IL－17发挥积极作用的证据来自IL－23增强小鼠对痘苗病毒感染的抵抗力的证明，而抗IL－17单克隆抗体的处理加剧了病毒载量。

虽然IL－17在病毒免疫中的保护作用尚不清楚，但有强有力的证据表明，它可以促进病毒感染期间的炎症病理。病毒特异性Th17细胞群在HCV感染者的循环和肝脏中扩增，它们的数量与肝脏炎症的严重程度相关，而与HCV复制无关。HBV感染患者的血液循环和肝脏中的TH17细胞群也在增加，这些患者的纤维化水平与IL－17的产生相关，IL－17通过激活促进肝纤维化的星状细胞促进肝病的进展。

IL－17还可能在与新冠病毒引起的严重肺部炎症和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中发挥致病作用。在小鼠模型中，肺浸润Th17细胞，巨噬细胞和中性粒细胞与感染新冠病毒后发生的炎性细胞因子反应增加相关。在一项小型临床试验中，新冠肺炎患者使用抗IL－17单克隆抗体netakimab进行治疗，结果表明，它减少了肺部病变体积，减少了对氧气的支持，提高了生存率。

寄生虫感染

有证据表明，IL－17通过促进单核细胞和／或巨噬细胞的激活，在对某些寄生虫，特别是细胞内原生动物的免疫中发挥保护作用。然而，IL－17在介导对大型多细胞寄生虫的免疫方面不起主要作用，甚至可以在这种情况下促进感染诱导的免疫病理学，主要通过募集中性粒细胞。因此，IL－17在寄生虫感染中的作用往往更具破坏性而非保护性，尤其是针对大型细胞外寄生虫。

IL－17在自身免疫和炎症中的作用

炎症性皮肤和关节疾病

IL－17在银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的病理学中具有公认的作用。IL－17Ra或其启动子中增强IL－17应答的SNP已被确定为银屑病和强直性脊柱炎的风险因素。在银屑病皮肤病变的真皮中发现TH17细胞，并在识别CD1a呈递的自身脂质抗原后介导小鼠和人类的皮肤炎症。此外，银屑病关节炎患者的滑液中发现具有组织驻留表型的产生IL－17的CD8＋T细胞。

一系列靶向IL－23／IL－17途径的治疗已经在临床上得到广泛应用。临床试验表明，靶向IL－12p40（ustekinumab）、IL－17A（secukinumab和ixekizumab）、IL－17A和IL－17F（bimekizumab）、IL－17RA（brodalumab）和IL－23（guselkumab， tildrakizumab和risankizumab）对中重度银屑病的治疗有效。靶向IL－23／IL－17途径的疗法对银屑病关节炎和强直性脊柱炎也有效。

MS和EAE

关于TH17细胞和IL－17在自身免疫疾病中的致病作用的许多初步发现是在多发性硬化症（MS）的EAE小鼠模型中获得的。最近的研究提供了令人信服的证据，证明IL－17是EAE中的关键致病细胞因子，也是MS中的主要药物靶点。

在EAE模型中，由IL－23和IL－1β或IL－18驱动的TH17细胞是介导病理学的关键T细胞群。在EAE早期，共表达αβ和γδTCR的T细胞被招募到中枢神经系统，这些高度活化的T细胞通过提供IL－17而充当炎症反应的初始触发器。

然而，也有人认为IL－17在EAE中不起主要作用。因为，在EAE的复发－缓解模型中，当在疾病诱导时或复发前给予抗IL－17单克隆抗体时，其治疗可减轻疾病，但在疾病高峰时却几乎没有效果。但是，这并不排斥IL－17可以作为MS的重要药物靶点，阻断IL－17通路可能抑制TH17细胞和γδT17细胞的诱导或再激活，这可能是预防MS患者复发的有效方法。

炎症性肠病

活动性溃疡性结肠炎或克罗恩病患者的血清和炎症粘膜中IL－17的表达显著增加。此外，GWAS研究表明，IL23R基因中的非同义SNP与克罗恩病相关。对结肠炎小鼠模型的研究表明，由TH17细胞和／或ILC产生的IL－17在慢性肠道炎症中起着关键作用。

这些研究导致了IL－17和IL－23靶向治疗炎症性肠病（IBD）的临床试验，ustekinumab已被批准用于治疗克罗恩病。然而，在IBD患者中使用secukinumab或brodalumab的临床试验导致了念珠菌感染增强和肠道炎症增加。虽然IL－17和TH17细胞可以引起炎症，从而损害肠道粘膜，但IL－17与IL－22在限制肠道真菌和细菌感染方面也起到保护作用。

其他自身免疫和炎症性疾病

对实验性自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型的研究表明，IL－17在病理学中起着关键作用，然而在非感染性葡萄膜炎患者中使用secukinumab的临床试验未达到主要疗效终点。

此外，Th17细胞在I型糖尿病中也具有致病作用，Th17细胞在1型糖尿病患者的血液中扩增，IL－17增强人类胰岛细胞的炎症反应。用抗IL－17单克隆抗体或重组IL－25（抑制Th17细胞）治疗可减轻疾病。抗IL－12p40和抗IL－17单克隆抗体的临床试验正在1型糖尿病病人中进行。

此外，有证据表明IL－17在其他自身免疫性疾病中也发挥作用，如系统性红斑狼疮。

IL－17活性的调节

尽管IL－17是许多自身免疫性疾病发病机制的核心，然而也存在有效的宿主耐受和调节机制来控制自身反应性TH17细胞和IL－17诱导的炎症反应。这些机制包括Treg细胞、交替激活的巨噬细胞、抗炎细胞因子和调节T细胞反应的免疫检查点。

胸腺来源的FOXP3＋Treg细胞和外周诱导的Treg细胞在调节IL－17以预防自身免疫和感染诱导的免疫病理中起着关键作用。感染幽门螺杆菌的儿童的IL－17生成、中性粒细胞浸润和胃部炎症显著降低，他们的IL－10生成和FOXP3＋Treg细胞水平高于感染幽门螺杆杆菌的成人，这表明Treg细胞控制体内的炎性Th17细胞反应。

抗炎细胞因子在调节IL－17中具有重要作用。IL－10限制了流感病毒感染期间Th17细胞的保护性反应。此外，在自身免疫的情况下，IL－10和IFN－γ也调节IL－17的产生。此外，虽然IL－27被鉴定为促进TH1细胞的细胞因子，但它也可以调节Th17细胞。

有证据表明，免疫检查点也在调节IL－17的产生中发挥作用。用抗PD－1／PD－L1或抗CTLA－4抗体治疗恶性肿瘤时，其与IL－17介导的自身免疫和炎症表现的发展相关。在小鼠模型中，抗PD－1单克隆抗体增强了由Th17细胞和TH1细胞介导的移植物抗宿主病，而用抗PD－1抗体治疗携带肺肿瘤的小鼠中，激活了Th17细胞及γδT17细胞。

小结

产生IL－17的T细胞和先天免疫细胞在对真菌、细菌以及病毒和寄生虫的免疫中起着关键的保护作用，但也可以介导破坏性的感染相关免疫病理学，或者通过遗传和环境因素的影响，导致自身免疫或其他慢性炎症疾病的发展。

目前，针对IL－17／IL－17R途径的治疗药物都是单克隆抗体。一些表现出明显的副作用，包括用secukinumab或Brodalumab治疗IBD患者时肠道炎症加重，用Brodalumab治疗的银屑病患者有自杀念头，以及念珠菌或上呼吸道感染加重。

由于IL－17在保护性免疫和破坏性炎症中的双重作用，另一种更具针对性的方法可能是利用宿主的天然免疫调节机制，选择性抑制IL－17对自身抗原或特定病变组织的反应。选择性诱导Treg细胞或用体外扩增的Treg细胞进行细胞治疗已经在动物模型中得到了证明，尽管尚未在人类临床试验中取得重大成功，但它们可能为治疗人类自身免疫性疾病提供了安全有效的方法。

参考文献：

1．IL－17 and IL－17－producing cells inprotection versus pathology． Nat Rev Immunol．2022 Jul 5 ： 1–17．

原文标题:聊一聊自免靶点：IL-17和Th17细胞