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从研究走向应用:合成生物学临床应用进展

时间:2023-01-05 16:16:20 来源:

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前言

合成生物学将人体细胞、细菌、病毒/噬菌体等微生物作为生产工具,利用基因工程的方法“像组装机器一样组配微生物”,生产特殊、稀缺物质,具有绿色环保、成本低廉、转化高效等优势。经过多年发展,合成生物学已经从概念探索阶段发展到工业级应用阶段,并渗透到了临床疾病预防、疾病诊断和疾病治疗等各阶段。本文梳理了合成生物学的最新临床应用进展。

01

疾病预防

合成生物学的疾病预防应用主要体现于疫苗研发,现已研制出多款流感、新冠疫苗。在新冠疫情的快速蔓延下,提升新冠疫苗研制的效率十分迫切。合成生物学为疫苗研制提供了全新的技术平台和技术路线,能够模块式组装和替换不同的元件,加速疫苗形式的更迭和递送载体的构建,快速研制生产出不同的疫苗。目前,疫苗开发领域的主要合成生物学核心技术包括基因组密码子去优化、DNA疫苗技术及RNA疫苗技术等,这些技术被辉瑞、强生、科兴、复星医药、康希诺生物等多家企业应用,开发出了多款新冠疫苗及流感疫苗。

合成生物学助力精准突破耐药菌疫苗研发瓶颈。在耐药菌疫苗领域,不同于病毒清晰的表面抗原,耐药菌的表面抗原复杂且多样,使用灭活疫苗、重组蛋白疫苗、多糖结合疫苗等传统方法制作的疫苗疗效甚微。对于金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌等院内感染较多的耐药菌,目前仍缺少相关疫苗。默克、辉瑞、诺华、葛兰素史克都有布局金黄色葡萄球菌相关项目,但大多都以失败或者暂停研发告终。合成生物学可以对细菌做一些定向的设计和改变,包括控制细菌复制周期、调控细菌表面抗原、重新设计细菌调节免疫机制等。相比于传统方法,更能缩短疫苗的研发周期,让疫苗的有效性更高。目前,上海羽冠生物正在积极开发针对耐药细菌的合成生物学疫苗,有望在两年内能将细菌疫苗推进到临床。

表1:合成生物学疫苗开发核心技术

来源:火石创造根据公开资料整理

表2:合成生物学疫苗开发临床进展(部分)

来源:火石创造根据公开资料整理

02

疾病诊断

合成生物学构建具备检测疾病进程、反映疗效特性的细胞株/工程菌,大多局限于体外诊断和疗效评估。随着合成生物学技术的发展,诊断方法也相应地发生改进和创新,极大提高了定量诊断的灵敏度、特异性和准确性,减少诊断时间、降低诊断成本。目前,现有合成生物学诊断技术应用多局限于体外诊断和疗效评估。如工程化的 RNA 支点开关适用于特定核酸的生物医学诊断,可以与无细胞表达系统结合,创建高度便携的纸质核酸诊断。基于 CRISPR技术的Cas 效应器可以作为高度敏感且易于编程的核酸探测器。其中,SHERLOCK和 DETECTR 两种反应,已被美国FDA 授予紧急使用许可,用于检测人类临床样本中的新冠病毒。

合成生物学助力实现慢性炎症肠道疾病(IBD)的体内早期诊断。目前的肠道疾病诊断技术无论是肠镜、DNA检测、计算机断层扫描等都存在一定局限性,需要新技术和新方法。合成生物学利用天然或合成的生物元件来设计基因线路,利用肠道微生物定植在肠道内与宿主相互作用这一特点,对微生物进行定向改造,为研究微生物群之间的结构-功能关系、设计新的生物疗法提供了新思路。华东理工大学生物工程学院院长、教授叶邦策带领团队,通过构建炎症标志物来设计IBD感知的传感器、识别软件,然后跟CRISPR技术进行偶联,实现信号响应。在动物试验阶段,该团队发现通过口服激活IBD小鼠模型的硫代硫酸盐传感器,第三天就会看到荧光信号的响应变化全过程,这对肠炎的早期体内诊断非常有效。

表3:合成生物学主要疾病诊断技术

来源:火石创造根据公开资料整理

表4:合成生物学疾病诊断临床进展

来源:火石创造根据公开资料整理

03

疾病治疗

合成生物学的疾病治疗应用已覆盖感染性疾病、遗传疾病、肿瘤治疗、代谢疾病等领域。在感染性疾病领域,人工噬菌体、CRISPR等技术被用于开发细菌/病毒性感染性疾病治疗药物。Sample6 Technologies 公司利用合成生物学技术开发了能够分解生物膜的生物工程噬菌体,Synlogic公司利用经基因工程改造后的益生菌成功开发了SYNB1934和SYNB1618两种候选药物。在遗传疾病领域,人工细胞技术被用于遗传病的基因治疗。辉瑞公司用锌指转录因子来治疗渐冻人症及额颞叶大叶性变性疾病,Shire公司开发出了亨廷顿氏病基因疗法。在肿瘤治疗领域,工程菌、工程病毒及人工细胞技术被用于开发创新药品。弘合生物国内首个合成生物学生产的中药活性成分制剂获FDA许可开展新药临床试验,用于治疗晚期实体瘤和复发胶质母细胞瘤,合生基因全球首款基于合成生物学技术的基因治疗创新药SynOV1.1获 FDA 的临床试验许可。药明巨诺、复星凯特、传奇生物的三款CAR-T药物相继上市。在代谢疾病领域,工程菌和人工细胞技术被广泛应用。Synlogic公司通过改造细菌治疗苯丙酮尿症,Magenta公司开发MGTA-456细胞疗法治疗遗传性代谢疾病。

AlphaFold技术将提升合成生物学药物的研发效率。AlphaFold通过机器学习正确预测蛋白质结构的技术。以AlphaFold为基础进行酶的设计和定向进化,可以做出新的代谢路径,合成一个新的产品。AlphaFold技术将生物合成步骤模块化,并通过酶来加速模块间的运转,从而提高整个模块的效率,充分体现其核心创造价值。AlphaFold技术至今已应用于加速被忽视疾病的药物研发、研究与抗生素耐药性相关的蛋白质(30分钟内)、研究核孔复合物结构、揭示遗传变异模型、测量轮状病毒对胃肠炎的影响、揭秘和预防帕金森等,让多领域的科研人员如虎添翼,取得了突破性的进展。

表5:合成生物学主要疾病治疗技术

来源:火石创造根据公开资料整理

表6:合成生物学疾病治疗临床进展(部分)

来源:火石创造根据公开资料整理

未来,合成生物等前沿生物技术将彻底变革医疗领域。自2019年疫情以来,我国合成生物技术在诊断、疗法以及疫苗研发方面表现突出,但国内合成生物学产业整体仍处于发展的初级阶段,还需要持续发力。现提出以下三点建议:

加大合成生物学研发投入。加强我国合成生物学战略布局,加强合成生物医学领域技术攻关,强化重大原创成果产出,提升我国在全球合成生物医学领域的国际影响力与话语权。

强化合成生物学专利布局。积极培育高价值专利,加强全球市场专利布局。完善合成生物等前沿生物科技成果产业转化体制机制。支持合成生物等前沿生物技术知识产权专业服务机构构建知识产权快速协同保护体系。

完善合成生物学监管环境。针对合成生物技术潜在风险的具体监管制度构建方面,应采用谨慎的、科学的理念和机制。加快出台具有针对性、可操作性的合成生物医药品或诊疗方式市场准入规范及政府监管政策。

参考文献及内容引用:

1.Synthetic biology in the clinic: engineering vaccines, diagnostics, and therapeutics.[J] .Cell, 2021, 184: 881-898

2.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1715278426908206143&wfr=spider&for=pc

3.https://mp.weixin.qq.com/s/2r2Mc3s0Dv_mqujDsw1iFQ

4.https://new.qq.com/rain/a/20220413A04DFC00

5.合成生物医学应用领域态势分析 [J]. 集成技术, 2021, 10(4): 3-16.

6.https://wap.sciencenet.cn/blog-2742581-915226.html?mobile=1

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作者 | 火石创造 刘音婕 审核 | 火石创造 廖义桃 殷莉

原文标题:从研究走向应用:合成生物学临床应用进展


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