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阿尔茨海默病的“临界点”

时间:2023-02-16 20:17:10 来源:

科学家们还不清楚 tau 蛋白是如何从一种对我们大脑正常功能必不可少的良性蛋白质,转变为有毒的神经原纤维缠结的,而神经原纤维缠结是阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的标志。

加州大学圣巴巴拉分校

2023年2月14日消息

但加州大学圣巴巴拉分校(University of California - Santa Barbara,UCSB)的研究人员开发的一种新方法使其能够实时控制和跟踪这一过程。这项技术采用了一种新颖的方法,即使用低压电流替代触发蛋白质折叠和组装的自然信号,这既包括蛋白质在大脑中的正常功能,也包括导致通常致命疾病的失控过程。

“这种方法为科学家们提供了一种新的方法,可以触发并同时观察蛋白质从好到坏的动态变化,” UCSB 生物化学和分子遗传学的杰出荣誉教授 Daniel E. Morse 说,他是这篇发表在《生物化学杂志》(Journal of Biological Chemistry,JBC)上的论文的资深作者。

研究于2023年2月11日发表在《Journal of Biological Chemistry》(最新影响因子:5.486)杂志上

该跨学科团队的主要作者 Eloise Masqulier 说:“该方法应该广泛用于识别在许多不同但相关的淀粉样蛋白疾病中指导不同组装轨迹的分子和条件。”该团队由来自分子生物学、化学和工程学的学生、研究人员和教师组成,包括 Esther Taxon、shengping Liang、Yahya Al Sabeh、Lior Sepunaru 和 Michael J. Gordon。

在正常情况下,tau 蛋白是一种可溶的蛋白质,一开始是一种开放、松散的结构,就像一根绳子。作为对信号的反应,tau 蛋白折叠起来,并逐渐相互组装,使它们能够与微小的圆柱形结构(微管)结合,这些结构支持神经元的形状,并在细胞内运输营养物质和分子。然而,在病理情况下,信号太过了,导致蛋白质不受控制地组装,形成不溶性淀粉样细丝,成为神经元内的神经原纤维缠结,中断它们的功能,最终杀死它们。

使用他们对 tau 蛋白核心部分(一种肽)的新方法,研究人员能够观察和分析正常、可逆的折叠和组装,以及作为 tau 蛋白病、神经退行性疾病基础的不可逆、病理性组装之间的关键“临界点”。科学家利用不到一伏特的电位来模拟过度磷酸化(疾病促进信号),在他们的实验室实验中触发并精细调节 tau 肽的折叠,使用光谱方法揭示折叠和渐进组装形成淀粉样纤维的细节。

不同于其他检查蛋白质折叠和组装的模式,如 X 射线衍射或冷冻电子显微镜,它们会及时提供过程的静态快照,新的电化学方法允许用户连续地见证和分析进展的细节,实时发生的动态折叠和组装,允许对这些过程中最早的关键步骤进行首次直接观察。另外,与以前用于 tau 蛋白及其核心肽研究的大多数技术不同,因为电触发密切模拟自然触发信号,所以该方法允许直接观察这些过程,而不需要额外的“辅助”分子。

作者报告说,该技术还可以作为一种工具,更快速地测试和识别潜在用于预防或治疗阿尔茨海默病和其他淀粉样疾病的药物和抗体。

Morse 解释说:“因为我们可以随心所欲地启动和微调这个过程,我们可以使用这个系统来观察哪些分子可以阻断或阻止折叠和组装的特定阶段。”

创立于1891年的加州大学圣巴巴拉分校

参考文献

Source:University of California - Santa Barbara

The ‘Tipping Point’ Toward Alzheimer’s

Reference:

Eloise Masquelier et al, A new electrochemical method that mimics phosphorylation of the core tau peptide K18 enables kinetic and structural analysis of intermediates and assembly, Journal of Biological Chemistry (2023). DOI: 10.1016/j.jbc.2023.103011

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原文标题:阿尔茨海默病的“临界点”


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