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做肿瘤药难,做胃癌肿瘤药更难

时间:2023-02-21 20:16:46 来源:

胃癌,一直都是癌症“杀手榜”上排名靠前的凶徒。

2020年,全球新发胃癌达110万例,因胃癌死亡76.9万人……而包括我们国家在内的东亚国家,由于饮食习惯等因素,胃癌更是高发。

随着免疫疗法、靶向疗法的大发展,癌症变得不再那么可怕。但比起肺癌、乳腺癌等大癌种,近些年来,胃癌领域值得高兴的好消息,实在还是太少了,尤其晚期胃癌的5年生存率仍是最低的,仅6%。

并非科学家和药企不努力,实在是胃癌靶向治疗、免疫治疗的既往探索尝过太多败绩,血泪斑斑。从帕托珠单抗到T-DM1再到K药,败于胃癌的药物不胜其数。可以说,做肿瘤药难,做胃癌肿瘤药更难。

不过,创新药研发本就需要屡战屡败、屡败屡战的精神。随着PD-1和Claudin18.2靶点研究取得新突破,胃癌一线疗法的争夺也正在发生新的变化。

/ 01 /难以攻克的胃癌

过去,化疗虽然为胃癌患者带来了改善,但经化疗治疗的晚期胃癌患者中位生存期难以超过一年。

对于HER2阳性胃癌患者而言,情况或许好一些。2010年,靶向HER2的曲妥珠单抗,为这部分患者带来了生存期的显著延长(13.8个月 vs. 11.1个月),也标志着晚期胃癌治疗有了第一个靶向药物。

但此后,其他HER2药物治疗胃癌的研发均以失败告终,从帕托珠单抗到T-DM1,通向胃癌治疗道路上“尸横遍野”。

并且,一个无法忽略的现实是,HER2阳性胃癌患者占比仅15%,还有相当大一部分患者,无法通过靶向HER2的药物受益。

在这种情况下,肿瘤治疗的革命性疗法免疫治疗被寄予厚望。遗憾的是,和肺癌、乳腺癌、肠癌等常见肿瘤相比,免疫治疗征服胃癌的路走得颇为坎坷。免疫治疗的王牌选手,K药和O药也都在胃癌领域尝过败绩。

那么,到底是什么原因导致胃癌如此难以攻克?

这背后最主要的原因是,胃癌的异质性较高。所谓异质性疾病,指的是对于某种疾病,发病机制并不清晰,即便是相同的疾病,每个人的发病机理却都存在着一定的差异。

具体到胃癌来说,胃癌具有高度的瘤内和瘤间异质性,同时瘤内异质性又具有时间和空间异质性。这也就意味着,即便同一个患者体内癌细胞可能表现出不同的生物特性。这最终造成,不同患者对同一种药物的疗效和耐受性千差万别。

此外,与肺癌等免疫细胞富集的“热肿瘤”不同,胃癌是一种对免疫治疗敏感性较低的“冷肿瘤”。因此,胃癌对于免疫治疗的响应率也较低。

当然,难以精准治疗也限制了胃癌药物的效果。除了靶向治疗必然遭遇的耐药,胃癌领域还没有很好的治疗靶点。目前,用于胃癌临床治疗的生物标志物主要包括HER2和EB病毒阳性肿瘤,以及MSI-H或dMMR。但这些标志物高表达的患者,在全部胃癌患者中仅是很小一部分。

总而言之,异质性高、免疫治疗单药疗效较低、靶点少等因素的共同作用下,使得胃癌在免疫、靶向治疗领域的发展举步维艰。

不过,生物制药领域一向不缺少敢于勇攀高峰的勇士。况且,胃癌是全球第五大癌症,这意味着,谁能征服这一领域,谁就将获得巨大的想象空间。

/ 02 /更加周密、完善的临床考验

机会与挑战并存,征服胃癌之路充满了艰难险阻。

如果想要在胃癌领域获得成功,药企不得不更加小心谨慎,思量再三。但凡,在征服胃癌之路走得过于冒进,就有可能走向失败的深渊。

这并非危言耸听,默沙东的K药就是一个颇具代表性的例子。由于过于自信,在胃癌一线疗法的争夺战上,K药被O药甩在了身后。

时间回到2019年4月25日,彼时默沙东宣布,在一项名为KEYNOTE-062的三期临床试验中,K药单药或联合化疗一线治疗PD-L1阳性HER2阴性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的3期临床失败,未能达到总生存期这一OS研究终点。

K药征战胃癌首败。但在不少业界人士看来,这一临床试验的失败本可以避免,因为临床失败的问题出在“统计学”。

我们都知道,在临床试验中随着药物的收益递减导致,药企们必须在临床试验中纳入更大的临床样本量,才能做出差异化的数据。简单来说,药物效果越不明显,就需要在临床试验中纳入更多的患者,才能做出差异化的结果。

回到KEYNOTE-062这项临床试验中,每组仅有250名患者,过少的患者数量使得K药在统计学上没能显示出差异性。默沙东的临床研究副总裁Scot Ebbinghaus也承认,在设计KEYNOTE-062试验时高估了K药的疗效,K药给患者带来的获益的幅度不会像它在肺癌中那样强大。

痛定思痛。在征战胃癌的下一场临床试验中,默沙东选择了更为谨慎的策略,在临床试验中纳入了更多的患者。

在名为KEYNOTE-859的临床试验中,默沙东在每组招募了大约700多名患者。根据最新的临床数据,这项临床试验成功达到终点,K药组可将HER2阴性胃癌或晚期或转移性胃食管交界处癌症患者的死亡风险降低22%。

做肿瘤药难,做胃癌肿瘤药更难

反观O药,一开始其在探索胃癌适应症的路上,就走得格外谨慎。在CheckMate-649临床研究中纳入了足够的样本量,共有29个国家超过2000名患者入组,是全球有史以来样本量最大的胃癌临床试验。

通过大样本量,使结果更容易达到统计学意义;通过囊括各种分型的胃癌,从而减少胃癌高度异质性对研究结果的影响,使结果具有说服力。最终凭借这一临床试验结果,O药顺利获批上市,拿下HER2阴性晚期胃癌一线适应症。尽管主要获益的是PD-L1表达CPS≥5的患者,但这已然是免疫疗法在征战胃癌路上的一大步。

如果说未来的胃癌临床研究,应该从K药和O药的既往研究中吸取什么教训,那么极强的患者异质性、样本数量绝对要刻到每一份设计中。总而言之,药企要想征服胃癌,临床试验必须考虑得更多、更周密。

/ 03 /胃癌一线治疗布局的多选题

虽然在胃癌领域的胜利近在咫尺,但K药也很难高枕无忧。原因在于,胃癌领域的后浪来势汹汹。

尤其是Claudin 18.2的来袭,更使得胃癌领域先行者的压力山大。

在名为SPOTLIGHT的临床试验中,Zolbetuximab联合化疗治疗HER2阴性、CLDN18.2阳性局晚期胃癌患者,无进展生存期为10.61个月,总生存期为18.23个月。

再来看,在名为CheckMate649的研究中,O药联合化疗治疗HER2阴性晚期胃癌患者,在PD-L1 CPS≥5的人群中,无进展生存期为8.3个月,总生存期为14.4个月。

虽然二者并非头对头临床试验,但也不难看出,针对HER2阴性胃癌患者Claudin18.2效果更胜一筹。

当下,站在安斯泰来身后的追随者不在少数。目前,国内方面,包括创胜集团、信达生物、科济药业均已入局Claudin 18.2靶向药的研发;放眼全球,则有20多家药企布局,药物形式从双抗、单抗、ADC再到CAR-T,瞄准的适应症还多是胃癌。

在人海战术之下,要说PD-1不担心后来者会抢夺自己在胃癌领域的市场份额那是假的。不过,这也并不意味着,PD-1与Claudin18.2在胃癌领域要打个你死我活。

因为在SPOTLIGHT的临床试验中,Zolbetuximab用药选择了Claudin18.2的表达大于75%的情况;O药、K药同样则是在PD-L1高表达的情况下效果更好,在Keynote-859试验中,K药入组患者中的PD-L1 CPS≥1占到了78.2%的比例。

那么,在Claudin18.2阴性的情况下,患者可以选择PD-1药物;在PD-L1阴性的情况下,患者则可以选择Claudin18.2药物。

简单来说,这两款药物能够起到互补的作用,这也就给了患者根据自身的情况选择合适的治疗方式的可能。

当然,除了互补用药,隐藏在PD-1和Claudin18.2身后还有一重机会,就是二者联用。

这不难理解,大部分Claudin18.2阳性胃/胃食管腺癌患者,都属于PD-L1低表达患者。一项在中国展开的研究显示,约80%的Claudin18.2阳性胃/胃食管腺癌患者PD-L1 CPS<5。

理论上,Claudin18.2可促进T细胞浸润和抗原递呈,从而提高免疫检查点抑制剂的疗效。所以,PD-1与Claudin18.2的合作,或许也能产生意想不到的效果。

随着PD-1和Claudin18.2在胃癌领域的不断突破,当下,胃癌一线争夺战的格局正在发生变化。对于后来者来说,选择正在变多,是选择跟随PD-1还是跟随Claudin18.2,亦或是选择二者联合。

当然,这也意味着,所有入局者面临的挑战更大。如何做选择才能实现胃癌领域的利益最大化,是药企们需要思考的问题。

原文标题:做肿瘤药难,做胃癌肿瘤药更难


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